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Targeting transcriptional regulators for the treatment of therapy resistant carcinomas
1) Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (engl. PDAC) ist eines der therapieresistentesten Karzinome. Frühere Studien zeigten, dass die kombinierte Behandlung mit BET und HDAC Inhibitoren zu Synergien in verschiedenen Tumorarten, inklusive PDAC, führt. Toxizität, Inhibitor-Interaktionen oder Probleme mit der Pharmakokinetik limitieren den Einsatz von Kombinationstherapien für gewöhnlich. Das Ziel dieser Arbeit war es, einen neuartigen dualen BET/HDAC Inhibitor zu designen und seine Wirksamkeit zu testen um die Vorteile einer Kombinationstherapie in einem Molekül zu vereinen. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. Stefan Knapp (Goethe Universität, Frankfurt), wurden drei Inhibitoren, bestehend aus den Grundgerüsten von JQ1 als BET Inhibitor und SAHA, Panobinostat und CI994 als HDAC Inhibitoren, synthetisiert und getestet. Basierend auf Ergebnissen aus zellularen Assay-Systemen, wurde TW9, die Kombination aus JQ1 und CI994, als potentester Dual-inhibitor ausgewählt und weiter charakterisiert. Es zeigte sich, dass TW9 sowohl BETi- als auch HDACi-Aktivitäten in sich vereint, vergleichbar zu den einzelnen Substanzen. Zusätzlich konnten washout-Experimente zeigen, dass TW9 im direkten Vergleich zu CI994 eine verstärkte Acetylierung von Histonen bewirkt. Es wurde bereits vorher veranschaulicht, dass eine Behandlung mit JQ1 im NUT midline carcinoma (NMC), einem undifferenzierten Plattenepithelkarzinom, Differenzierung induzieren kann. Behandlungen mit TW9 wiesen eine wesentlich effizientere differentielle Induktion von Plattenepithelgewebe-Genen wie KRT10, KRT14 oder TGM1 auf. Cell viability assays in verschiedenen PDAC Zelllinien verdeutlichten einen ausgeprägteren anti-proliferativen Effekt von TW9 im Vergleich zu den Einzelinhibitoren oder deren Kombination. Immunoblot-Analysen deuten zusätzlich eine starke Induktion von Apoptose in TW9-behandelten Zellen an. Bemerkenswerterweise wies TW9 in Kurzzeitexperimenten ebenfalls eine verlängerte und ausgeprägte anti-proliferative Wirkung auf. Zusätzlich ...
Targeting transcriptional regulators for the treatment of therapy resistant carcinomas
1) Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (engl. PDAC) ist eines der therapieresistentesten Karzinome. Frühere Studien zeigten, dass die kombinierte Behandlung mit BET und HDAC Inhibitoren zu Synergien in verschiedenen Tumorarten, inklusive PDAC, führt. Toxizität, Inhibitor-Interaktionen oder Probleme mit der Pharmakokinetik limitieren den Einsatz von Kombinationstherapien für gewöhnlich. Das Ziel dieser Arbeit war es, einen neuartigen dualen BET/HDAC Inhibitor zu designen und seine Wirksamkeit zu testen um die Vorteile einer Kombinationstherapie in einem Molekül zu vereinen. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. Stefan Knapp (Goethe Universität, Frankfurt), wurden drei Inhibitoren, bestehend aus den Grundgerüsten von JQ1 als BET Inhibitor und SAHA, Panobinostat und CI994 als HDAC Inhibitoren, synthetisiert und getestet. Basierend auf Ergebnissen aus zellularen Assay-Systemen, wurde TW9, die Kombination aus JQ1 und CI994, als potentester Dual-inhibitor ausgewählt und weiter charakterisiert. Es zeigte sich, dass TW9 sowohl BETi- als auch HDACi-Aktivitäten in sich vereint, vergleichbar zu den einzelnen Substanzen. Zusätzlich konnten washout-Experimente zeigen, dass TW9 im direkten Vergleich zu CI994 eine verstärkte Acetylierung von Histonen bewirkt. Es wurde bereits vorher veranschaulicht, dass eine Behandlung mit JQ1 im NUT midline carcinoma (NMC), einem undifferenzierten Plattenepithelkarzinom, Differenzierung induzieren kann. Behandlungen mit TW9 wiesen eine wesentlich effizientere differentielle Induktion von Plattenepithelgewebe-Genen wie KRT10, KRT14 oder TGM1 auf. Cell viability assays in verschiedenen PDAC Zelllinien verdeutlichten einen ausgeprägteren anti-proliferativen Effekt von TW9 im Vergleich zu den Einzelinhibitoren oder deren Kombination. Immunoblot-Analysen deuten zusätzlich eine starke Induktion von Apoptose in TW9-behandelten Zellen an. Bemerkenswerterweise wies TW9 in Kurzzeitexperimenten ebenfalls eine verlängerte und ausgeprägte anti-proliferative Wirkung auf. Zusätzlich ...
Targeting transcriptional regulators for the treatment of therapy resistant carcinomas
Zegar, Tim (Autor:in) / Siveke, Jens
25.02.2021
Hochschulschrift
Elektronische Ressource
Englisch
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