A platform for research: civil engineering, architecture and urbanism
A platform for research: civil engineering, architecture and urbanism
Target validation of adenylyl cyclase 5 and adenylyl cyclase 6 in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
Diastolische Herzinsuffizienz ist eine häufige Krankheit im fortgeschrittenen Alter, die mit Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes und Fettleibigkeit einhergeht. Aufgrund des demografischen Wandels und veränderter Lebensweise in industrialisierten Ländern wird die Prävalenz von diastolischer Herzinsuffizienz zunehmen. Bis jetzt gibt es keine ursächliche effektive Behandlung. In dieser Dissertation wurde die humane induzierte pluripotente Stammzell-Linie ChiPSC22 in Kardiomyozyten differenziert. Diese Zellen zeigten abnormale Calcium-Transienten, eine gestörte β-Adrenozeptor Signalkaskade, eine Induktion des fetalen Genprogrammes und eine konzentrische Hypertrophie. Diese Eigenschaften treten typischerweise bei Kardiomyozyten von Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz auf. Dieser Phänotyp war mit einer relativ hohen Expression von Adenylatzyklase 5 (AC5) und Adenylatzyklase 6 (AC6) assoziiert. Beide Proteine sind zentral am cAMP-abhängigen Signalweg beteiligt. Dieses transkriptionelle Muster ist charakteristisch für Kardiomyozyten von Mäusen, bei denen linksventrikuläre Hypertrophie durch Volumenüberlastung induziert wird, ein klassisches Modell für Herzinsuffizienz. Um herauszufinden, ob AC5- und AC6-Aktivität ursächlich für den Phänotyp von Herzinsuffizienz-Kardiomyozyten ist, wurden AC5- und AC6 KO Zelllinien mithilfe der CRISPR/Cas9 Technologie aus ChiPSC22 generiert. Danach wurden Wildtyp- und KO Zelllinien gleichzeitig in Kardiomyozyten differenziert. Interessanter Weise glichen die KO Kardiomyozyten nicht dem Bild von Herzinsuffizienz-Kardiomyozyten. Der Effekt war stärker bei AC6 KO Kardiomyozyten ausgeprägt. Das entsprach der höheren katalytischen Aktivität von AC6 in ChiPSC22 Kardiomyozyten. Wildtyp Kardiomyozyten, die mit dem nichtselektiven AC5/AC6 Inhibitor BAY 1232055 behandelt wurden, glichen ebenfalls nicht mehr dem Bild von Herzinsuffizienz- Kardiomyozyten. Diese Befunde weisen darauf hin, dass AC5 und AC6 sowie der cAMP-abhängige Signalweg diastolische Herzinsuffizienz begünstigen. ...
Target validation of adenylyl cyclase 5 and adenylyl cyclase 6 in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
Diastolische Herzinsuffizienz ist eine häufige Krankheit im fortgeschrittenen Alter, die mit Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes und Fettleibigkeit einhergeht. Aufgrund des demografischen Wandels und veränderter Lebensweise in industrialisierten Ländern wird die Prävalenz von diastolischer Herzinsuffizienz zunehmen. Bis jetzt gibt es keine ursächliche effektive Behandlung. In dieser Dissertation wurde die humane induzierte pluripotente Stammzell-Linie ChiPSC22 in Kardiomyozyten differenziert. Diese Zellen zeigten abnormale Calcium-Transienten, eine gestörte β-Adrenozeptor Signalkaskade, eine Induktion des fetalen Genprogrammes und eine konzentrische Hypertrophie. Diese Eigenschaften treten typischerweise bei Kardiomyozyten von Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz auf. Dieser Phänotyp war mit einer relativ hohen Expression von Adenylatzyklase 5 (AC5) und Adenylatzyklase 6 (AC6) assoziiert. Beide Proteine sind zentral am cAMP-abhängigen Signalweg beteiligt. Dieses transkriptionelle Muster ist charakteristisch für Kardiomyozyten von Mäusen, bei denen linksventrikuläre Hypertrophie durch Volumenüberlastung induziert wird, ein klassisches Modell für Herzinsuffizienz. Um herauszufinden, ob AC5- und AC6-Aktivität ursächlich für den Phänotyp von Herzinsuffizienz-Kardiomyozyten ist, wurden AC5- und AC6 KO Zelllinien mithilfe der CRISPR/Cas9 Technologie aus ChiPSC22 generiert. Danach wurden Wildtyp- und KO Zelllinien gleichzeitig in Kardiomyozyten differenziert. Interessanter Weise glichen die KO Kardiomyozyten nicht dem Bild von Herzinsuffizienz-Kardiomyozyten. Der Effekt war stärker bei AC6 KO Kardiomyozyten ausgeprägt. Das entsprach der höheren katalytischen Aktivität von AC6 in ChiPSC22 Kardiomyozyten. Wildtyp Kardiomyozyten, die mit dem nichtselektiven AC5/AC6 Inhibitor BAY 1232055 behandelt wurden, glichen ebenfalls nicht mehr dem Bild von Herzinsuffizienz- Kardiomyozyten. Diese Befunde weisen darauf hin, dass AC5 und AC6 sowie der cAMP-abhängige Signalweg diastolische Herzinsuffizienz begünstigen. ...
Target validation of adenylyl cyclase 5 and adenylyl cyclase 6 in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
Lambertz, Pascal (author) / Dobrev, Dobromir
2021-09-20
Theses
Electronic Resource
English
| British Library Online Contents | 2014