A platform for research: civil engineering, architecture and urbanism
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Coupling of spatial and GTPase cycle of Rheb enables growth factor signaling to mTORC1 ; Kopplung des räumlichen und GTPase-Zyklus von Rheb ermöglicht Wachstumsfaktor-Signalisierung zu mTORC1
Mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) ist ein zentraler Faktor des Anabolismus und wird durch Bindung bei Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren durch die kleine GTPase Rheb aktiviert. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die Aktivität von Rheb durch einen dynamischen räumlichen Zyklus der Membranbindung und Solubilisierung durch den GDI-ähnlichen Löslichkeitsfaktor PDEδ gesteuert wird. Dies ist abhängig von Arl2-GTP, das das gelöste Rheb-GTP von PDEδ auf perinukleare Membranen überträgt und dadurch mTORC1 aktiviert. Befinden sich Zellen in Abwesenheit von aktivierenden Stimuli wie Wachstumsfaktoren, wird Rheb-GTP durch TSC-GAP-Aktivität auf Membranen hydrolysiert und kann mTORC1 nicht aktivieren. Dies führt zu einer erhöhten Dissoziation von ausschließlich farnesyliertem Rheb von den perinuklearen Membranen ins Zytosol, wo es durch PDEδ gelöst wird. Im gelösten Zustand ermöglicht die Abwesenheit von GAP die GTP-Bindung von Rheb, wodurch der Zyklus abgeschlossen wird. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass jede Interferenz mit Proteinen dieses räumlichen Zyklus, zu einer Fehllokalisierung von Rheb und infolgedessen zu einer beeinträchtigen mTORC1-Signalweiterleitung führt. Die Inaktivierung der TSC-GAP-Aktivität durch Wachstumsfaktoren oder Mutationen führt zu einer GTP-Bindung von Rheb. Weiter konnte nachgewiesen werden, dass Zellen, denen TSC2-GAP-Aktivität fehlt, unempfindlich gegenüber Wachstumsfaktoren oder PDEδ/Arl2-Verfügbarkeit sind, da sie keine Änderung in der Rheb-Lokalisierung oder Abnahme der mTORC1-Signalausgabe durch die Störung des räumlichen Zyklus zeigen. Aufgrund der Bildung eines Komplexes mit mTOR zeigt Rheb-GTP eine Reduktion der Dissoziation von perinuklearen Membranen, wodurch der Wiedereintritt in den räumlichen Zyklus gestoppt und eine permanente mTORC1-Aktivierung ermöglicht wird. Es konnte gezeigt werden, dass die Kopplung des PDEδ/Arl2-vermittelten räumlichen Zyklus von Rheb an seinen GTPase Zyklus für eine korrekte mTORC1 Regulation und Aktivierung durch ...
Coupling of spatial and GTPase cycle of Rheb enables growth factor signaling to mTORC1 ; Kopplung des räumlichen und GTPase-Zyklus von Rheb ermöglicht Wachstumsfaktor-Signalisierung zu mTORC1
Mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) ist ein zentraler Faktor des Anabolismus und wird durch Bindung bei Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren durch die kleine GTPase Rheb aktiviert. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die Aktivität von Rheb durch einen dynamischen räumlichen Zyklus der Membranbindung und Solubilisierung durch den GDI-ähnlichen Löslichkeitsfaktor PDEδ gesteuert wird. Dies ist abhängig von Arl2-GTP, das das gelöste Rheb-GTP von PDEδ auf perinukleare Membranen überträgt und dadurch mTORC1 aktiviert. Befinden sich Zellen in Abwesenheit von aktivierenden Stimuli wie Wachstumsfaktoren, wird Rheb-GTP durch TSC-GAP-Aktivität auf Membranen hydrolysiert und kann mTORC1 nicht aktivieren. Dies führt zu einer erhöhten Dissoziation von ausschließlich farnesyliertem Rheb von den perinuklearen Membranen ins Zytosol, wo es durch PDEδ gelöst wird. Im gelösten Zustand ermöglicht die Abwesenheit von GAP die GTP-Bindung von Rheb, wodurch der Zyklus abgeschlossen wird. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass jede Interferenz mit Proteinen dieses räumlichen Zyklus, zu einer Fehllokalisierung von Rheb und infolgedessen zu einer beeinträchtigen mTORC1-Signalweiterleitung führt. Die Inaktivierung der TSC-GAP-Aktivität durch Wachstumsfaktoren oder Mutationen führt zu einer GTP-Bindung von Rheb. Weiter konnte nachgewiesen werden, dass Zellen, denen TSC2-GAP-Aktivität fehlt, unempfindlich gegenüber Wachstumsfaktoren oder PDEδ/Arl2-Verfügbarkeit sind, da sie keine Änderung in der Rheb-Lokalisierung oder Abnahme der mTORC1-Signalausgabe durch die Störung des räumlichen Zyklus zeigen. Aufgrund der Bildung eines Komplexes mit mTOR zeigt Rheb-GTP eine Reduktion der Dissoziation von perinuklearen Membranen, wodurch der Wiedereintritt in den räumlichen Zyklus gestoppt und eine permanente mTORC1-Aktivierung ermöglicht wird. Es konnte gezeigt werden, dass die Kopplung des PDEδ/Arl2-vermittelten räumlichen Zyklus von Rheb an seinen GTPase Zyklus für eine korrekte mTORC1 Regulation und Aktivierung durch ...
Coupling of spatial and GTPase cycle of Rheb enables growth factor signaling to mTORC1 ; Kopplung des räumlichen und GTPase-Zyklus von Rheb ermöglicht Wachstumsfaktor-Signalisierung zu mTORC1
Kovacevic, Marija (author) / Schuler, Martin
2017-12-21
Theses
Electronic Resource
English
Role of FLCN Phosphorylation in Insulin‐Mediated mTORC1 Activation and Tumorigenesis
| Wiley | 2023